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原标题:日本发现驱动蛋白和动力蛋白有,2013诺贝尔奖

浏览次数:123 时间:2019-10-17

大阪市立大学教授广常真治等研究人员在研究中发现,驱动蛋白上存在的一种蛋白质“货架”是解决问题的关键。当动力蛋白运行到“线路”尽头时,驱动蛋白会用“货架”载着动力蛋白重新回到细胞外侧。此外,这个“货架”同时还运载其他多种多样的蛋白质和细胞器。

有了箱子,也有了车子,剩下的问题,就是将货物准确地送到目的地了。细胞物流的精髓便在于精确地转运和投放货物。要实现这一点,膜融合的过程就不能出现半点差池。囊泡与靶位点膜结构的融合过程包括两个事件:首先,囊泡必须特异性地识别目标膜。例如运输溶酶体酶的囊泡就只能把货物转运到溶酶体。其次,囊泡必须与目标膜发生融合,从而释放内容物。

“此前的研究认为,驱动蛋白要么沿着其微管的路径移动,要么使微管分裂。”达特茅斯学院化学系副教授乔恩•库尔说,“而这项研究为我们介绍了一种驱动蛋白的新型功能,其中NOD并不移动,而是在细胞分裂过程中通过交替收放不断增长的细丝末端来实现移动。这些功能多样蛋白质的发现将会对相关研究产生重大意义。”

必赢网手机版,据日本《读卖新闻》12月27日报道,细胞内分布着从中心部向四周呈放射状延伸的微管,微管是运输维持生命所必需的蛋白质等物质的通道。承担运输任务的是驱动蛋白和动力蛋白。这两种蛋白质都是单向“行驶”,但驱动蛋白只从细胞中心向细胞外侧运输一趟,就结束使命,而动力蛋白却可反复执行运输任务。然而,此前研究表明,动力蛋白只能朝着细胞中心部运动,它是如何完成反方向运送任务的一直是个谜。

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研究人员对一个被称为NOD的蛋白质进行了研究,该蛋白质与驱动蛋白略有联系,为细胞内多种活动提供动力,如胞内运输、信号传递以及细胞分裂。他们首先用X线晶体照相术确定了该蛋白的结构,而后用酶动力学来发现它如何运作。虽然该蛋白质是在果蝇体内发现的,但其研究结果对确定相关蛋白在人体的作用仍然有借鉴意义。

日本大阪市立大学的研究人员发现,与细胞内物质运输相关的驱动蛋白和动力蛋白间有“默契”,前者在完成自身运输任务的同时,还能通过其蛋白质“货架”装载动力蛋白,帮助动力蛋白完成运送任务。

向细胞学习如何构建出色的物流管理系统也许离我们的生活有些远,但从囊泡转运过程洞察我们的健康状况,却是科学家们已经在做的事情。对很大一部分生理过程而言,囊泡转运系统的正常运作都是至关重要的。在包括一系列神经和免疫学疾病、糖尿病等疾病中,科学家们从患者身上观察到了的囊泡转运的缺陷。这些缺陷与这些疾病的具体关系一旦得以阐明,我们或许有可能找到攻克这些疾病的思路。这些未来的可能性,都建立在罗斯曼、谢克曼和聚德霍夫和无数科研人员在囊泡转运领域的探索之上。细胞能教给我们的事情还有很多很多,而科研人员的每一步探索,都是向生命求教,并向新生命提供知识与希望的过程。对此,我们也许应该心存感激。

核心提示: 日前,美国达特茅斯学院的一组研究人员发现了一种蛋白质在参与染色体分离中的新功能。该发现将有助于进一步增加人们对细胞基 日前,美国达特茅斯学院的一组研究人员发现了一种蛋白质在参与染色体分离中的新功能。该发现将有助于进一步增加人们对细胞基本工作原理的认识,并有助于解释细胞功能紊乱现象以及由此产生癌细胞的过程。该学院和与其一同进行该项研究的劳伦斯伯克利国家实验室、斯托瓦斯医学研究所以及堪萨斯大学医学中心已将这项成果发表在《细胞》杂志上。

日本发现驱动蛋白和动力蛋白有“默契”

参考资料:

  1. 王金发.《细胞生物学》科学出版社.2003. 387-407.
  2. O'Connor, C. M. & Adams, J. U. Essentials of Cell Biology. Cambridge, MA: NPG Education, 2010.Unit 3.3
  3. Geoffrey M. Cooper. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.416-420.
  4. Kaeser PS, Deng L, Wang Y, Dulubova I, Liu X, Rizo J, Südhof TC.RIM proteins tether Ca2+ channels to presynaptic active zones via a direct PDZ-domain interaction.Cell. 2011.144:282-95.
  5. Sollner T, Whiteheart W, Brunner M, Erdjument-Bromage H, Geromanos S, Tempst P, Rothman JE: SNAP receptor implicated in vesicle targeting and fusion. Nature. 1993. 362:318-324.
  6. The University of Utah. Directing traffic: how vesicles transport cargo.

“这项在NOD上的研究证明驱动蛋白可以通过一种新的方式发挥作用。”负责该项研究的达特茅斯学院博士后杰瑞德•克伦说。NOD蛋白质并不移动自己,而是骑在微管的两端,这导致的结果是,在染色体长臂和纺锤体微管之间形成了一个动态的交叉耦合。如果NOD工作异常就会出现这样的结果:分裂后的两个细胞中要么都没有特定的染色体,要么其中的一个出现特定染色体缺失。对细胞和有机体而言,在大多数情况下这都将是致命的。

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文章题图:nobelprize.org

研究人员指出,细胞内的物质运输如不能顺畅进行,就有可能引发神经变性疾病和癌症等,他们计划今后深入研究驱动蛋白和动力蛋白之间相互协调运作的具体机制,以帮助解开上述疾病的发病机理。

必赢网手机版 1附着在微管之上的分子马达示意图。Dynein:动力蛋白;Kinesin:驱动蛋白;Vesicle:囊泡;Microtubule:微管。图片来源:learn.genetics.utah.edu

必赢网手机版 2膜融合过程示意图。膜融合由特定的V-SNARE(位于囊泡上)与T-SNARE(位于目标膜上)蛋白结合介导。Rab蛋白促进V-SNARE/T-SNARE复合体的形成。图片来源:www.ncbi.nlm.nih.gov

必赢网手机版 3神经递质释放机制模型局部示意图。突触结合蛋白Syt1与钙离子结合,发动膜融合过程。图中所示为激活区主要蛋白(RIMs,Munc13s,RIM-BPs)的结构、钙离子通道以及已完成部分组装的SNARE复合体(由囊泡相关膜蛋白Synaptobrevin 、SNAP-25、突触融合蛋白Syntaxin组成)。图片来源:Thomas C. Südhof et al.2011.Cell

由于细胞物流系统的正常运作对细胞乃至有机体的健康实在是至关重要,上述的一系列过程都在严格的调控之下进行。而突触位置的囊泡运输又可谓是重中之重。托马斯·聚德霍夫致力于神经突触的研究。他发现了一种被称为突触结合蛋白的跨膜蛋白,这种蛋白是钙离子感受器,能够发动囊泡融合,释放神经递质。当受到刺激时,神经细胞内部的钙离子浓度会增加。一旦囊泡上的突触结合蛋白与钙离子结合,囊泡就会通过与SNARE等蛋白的相互作用,按需要快速或缓慢地释放神经递质。除了突触结合蛋白之外,聚德霍夫还发现了一系列SNARE蛋白成员(如SNAP-25),以及包括RIM蛋白和Munc蛋白在内的、协助囊泡释放神经递质的蛋白质。这些发现支持并丰富了罗斯曼的SNARE假说,使得囊泡转运的分子机制越发明朗起来。

必赢网手机版 42013年诺贝尔生理学或医学奖于10月7日颁布。图片来源:nobelprize.org

 

经过大量研究,科学家们已经建立了一个囊泡膜融合模型。模型中,囊泡与靶位点之间的相互作用由独特的跨膜蛋白介导。詹姆斯·罗斯曼和同事提出了SNARE假说:他们发现动物细胞融合需要可溶性蛋白NSF以及可溶性NSF附着蛋白SNAP的参与。NSF蛋白和SNAP蛋白能够介导不同类型的囊泡的膜融合过程,这意味着它们本身没有特异性。因此,罗斯曼假设,膜融合的特异性是由SNAP受体蛋白,也就是SNARE提供的。按照他的假设,每一种运输囊泡中都有一个特殊的V-SNARE标志,能够与目标膜上的T-SNARE相互作用。只有接触到相互对应的位点,囊泡和目标膜才会形成稳定的结构进行融合。除了SNARE蛋白之外,膜融合还需要Rab蛋白的参与,在不同的囊泡转运过程中行使功能的Rab蛋白超过30种。这些蛋白能够结合GTP并将GTP水解,从而改变自己的构型,帮助囊泡与目标膜结合。

囊泡转运过程的第一步是膜通过出芽方式形成一个囊泡。囊泡的外表面被蛋白包被。通过改变膜结构的构象,这些蛋白将促使囊泡形成。这些囊泡被分成披网格蛋白小泡、COPI被膜小泡以及COPII被膜小泡三种类型。披网格蛋白小泡穿梭于外侧高尔基体和细胞质膜之间,COPI被膜小泡则主要介导蛋白质从高尔基体运回内质网。COPII被膜小泡则介导非选择性运输。利用无细胞反应,兰迪·谢克曼成功分离了COPII复合体,并首次纯化了跨细胞器转运的囊泡。利用一系列研究成果,谢克曼最终发现了囊泡转运机制。

必赢网手机版 5三类囊泡运输通路的示意图,箭头指示囊泡运输方向。红色:COPI被膜小泡;绿色:COPII被膜小泡;深蓝色:披网格蛋白小泡;ER:内质网;Golgi:高尔基体;Endosome:内体;Multivesicular body orlysosome:多泡体或溶酶体。图片来源:nature.com

昨天,2013年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现囊泡转运机制的詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼和托马斯·聚德霍夫3位科学家。今天,让我们来看一下,大自然的物流师究竟是如何运筹于帷幄之中,决胜于细胞内外的呢?

一个细胞就好比一个人类社会。人类社会有多复杂,细胞活动就有多精妙。在日常生活中,我们需要进行有效率的生产生活,就必须有效率地调配生产资料与生活资源——因此,我们需要建立周密有效、安排得当的物流系统。细胞也一样,基因的表达产物需要定位到不同的地点行使功能:膜蛋白需要奔向自己的靶位点、胰岛素需要分泌出细胞外、神经递质需要扩散到下一个神经细胞……要在正确的时间把正确的细胞货物运送到正确的目的地,细胞的物质转运机制之精妙,比无数物流师呕心沥血的杰作都更胜一筹。而囊泡运输(vesicle trafficking),正是这一机制的重要组分。

细胞中包括蛋白质在内的大多数分子都太大了,以致于不能直接穿过细胞中的膜结构。于是,这些分子的运输需要依赖一种叫囊泡的细胞结构——这种有膜包被的小型泡状结构能够将待运输的分子包裹起来,送到目的地去释放掉。可以想象,这种泡状的“集装箱”在运送细胞货物的过程中是极为重要的装备。因此,在细胞中,尤其是在细胞质膜、内质网以及高尔基体中,囊泡的形成是持续不断的。这些“集装箱”一旦被生产出来就马上投入使用,带着它们的货物奔向细胞内或细胞外的目的地。囊泡之所以能够完成转运任务,是因为囊泡的膜与细胞质膜以及细胞内膜系统的组成成分是相似的,能够通过出芽的方式脱离转运起点、通过膜融合的方式归并到转运终点。

三种囊泡介导不同途径的运输,分工井井有条。在“细胞码头”中,这些“集装箱”的吞吐量是惊人的。在培养的成纤维细胞中,光是从细胞质膜上脱离下来的披网格蛋白小泡,每分钟就大约有2500个之多。然而,光有足够多的箱子装载货物显然是不够的。在这种熙熙攘攘的细胞环境下,囊泡转运系统的运作不但要有条不紊,更要及时高效。为了让囊泡朝着正确的方向前进,细胞会布置坚固的微丝和微管为囊泡构筑“快速运输通道”。在这些细胞骨架之上,一些特别的分子马达,如动力蛋白和驱动蛋白会背负着囊泡的一步一步向目的地迈进。分子马达与装载特定货物的囊泡之间是严格配对的,一些类型的囊泡甚至可以配备“飞行器”级别的运输动力。

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